外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种高度异质性疾病，侵袭性强，进展迅速，易出现复发和耐药，预后极差。目前尚无统一的最佳一线治疗方案，以化疗和自体造血干细胞移植（ASCT）为基础的治疗5年无病生存率不足0%1。如何提高T细胞淋巴瘤的长期生存率，是当前重要且棘手的临床难题。
在今年CSCO白血病专家委员会淋巴瘤专家委员会工作会议暨年白血病·淋巴瘤高峰论坛中，高博医学（血液病）上海研究中心王椿教授带来了《异基因造血干细胞移植治疗难治性外周T细胞淋巴瘤》的专题汇报，从一例复发难治血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（R/RAITL）病例展开，结合团队的探索成果，阐明异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）在难治性PTCL中的应用，分享R/RAITL治疗的临床策略和实践经验。
病例回顾
患者，男，56岁，因“颈部淋巴结无痛性、进行性肿大”起病，外院检查结果：
颈部淋巴结活检病理：部分淋巴结正常结构消失，血管分枝状增生，血管细胞肿胀；血管周围呈簇聚集异型细胞，胞浆透明，可见病理性核分裂像，AITL可能。
免疫组化：增生的淋巴细胞CD+、CD2+、CD4+、CD10-、CD20-、Pax-5（残留B细胞+）、CD21（FDC网破坏，部分扩大）、Ki-67（+60%）。
骨髓：未见淋巴瘤累及。
EBV-DNA（+）、LDH升高。
PET-CT：全身多发肿大淋巴结伴代谢性活性增高（左侧腋窝最大26mm×18mm），SUVmax7.8；鼻咽顶部增厚伴代谢活性增高，SUVmax4.2，考虑淋巴结浸润灶。
年10月，于外院确诊为AITLⅣ期A组，淋巴瘤国际预后指数（IPI）评分2分。
患者遂在外院陆续接受了多种化疗方案，但疗效欠佳，病情仍处于进展状态。
表1：患者外院治疗过程
指南与文献：AITL患者进行ASCT的研究分析
根据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，AITL患者在治疗达到完全缓解（CR）后，可以考虑自体造血干细胞移植（ASCT）。
图1：AITL诊疗流程
（图源NCCN《T细胞淋巴瘤临床实践指南》中文版，版本1.）
国际上一项针对AITL预后因素探索的大型研究发现2，与不进行移植相比，AITL患者在联合化疗首次获得完全缓解（CR1）时接受巩固性ASCT，无进展生存（PFS）和总生存（OS）均获得了明显改善。
同时，在PTCL患者中开展的一项前瞻性研究显示，与ASCT前处于部分缓解（PR）的患者相比，CR1的患者显示出更优的OS，表明移植时达到CR1是预测预后的重要指标。此外，针对危险因素的长期随访分析发现4，对于CR1时选择巩固性ASCT的PTCL患者而言，骨髓累及和一线化疗失败是评估预后的两个主要因素。
抽丝剥茧：allo-HSCT如何治疗难治性PTCL
患者一线化疗失败，转入我院时，已经需要由轮椅推入病房。查体可见左大腿约5cm×6cm皮肤溃疡，左小腿约12cm×10cm皮肤溃疡，表面可见*绿色分泌物渗出。EBV-DNA1.06×Copies/mL；LDH.U/L；结合既往病史，明确诊断为复发难治AITLⅣ期B组，IPI评分分。
1、难以处理的皮肤溃疡
由于全身消瘦，腿部多处较大的皮肤破溃，患者已无法正常行走。皮肤破溃处换药联合全身抗感染治疗后，伤口仍迟迟难愈，可见伤口愈合的希望仍依赖于肿瘤的控制。
在调整化疗方案基础上，加用猪抗淋巴细胞球蛋白（ALG），患者皮肤肿块和溃疡均得到了控制，但疗效无法维持，后续虽然再次调整方案，患者病情仍持续进展。
表2：患者我院初步治疗过程
2、allo-HSCT治疗T细胞肿瘤现状
这样一例体质较差、病情持续进展，并且伴有皮肤创面感染的患者，是否真的到了山穷水尽的地步？NCCN指南明确指出，对于复发难治PTCL患者，在二线治疗达到CR或PR后，可以考虑allo-HSCT；而对于二线治疗无效或疾病进展的患者，则推荐临床试验或其他替代二线治疗。
图2：复发难治PTCL诊疗流程
（图源NCCN《T细胞淋巴瘤临床实践指南》中文版，版本1.）
但对于allo-HSCT治疗T细胞肿瘤的探索，目前已有的文献报告主要以回顾性、单中心的研究为主，由于样本量较小，难以得出明确的结果，各中心报告的移植后OS率为0%~40%。究其原因，可能与移植后较高的复发率有关。
、含ATG预处理方案的allo-HSCT探索
抗胸腺细胞球蛋白（ATG）最初应用于移植物抗宿主病（GVHD）的防治，后续研究发现，ATG能够很好地清除血液和外周淋巴组织中的T淋巴细胞。因此，我们团队应用多克隆兔ATG进行基础研究5，证实了ATG对白血病细胞具有明显的抗增殖作用，并且具有剂量依赖性，加入补体后能够明显提高ATG疗效。
在基础研究的支持下，我们进一步在T细胞肿瘤患者中开展了单中心临床试验6，结果显示，T细胞肿瘤患者接受含ATG预处理方案的allo-HSCT移植后总CR率达95.7%，而患者1年的估计复发率仅21.7%。与国外一项纳入52例患者的单中心研究对比发现7，虽然我们纳入的患者以T淋巴母细胞性淋巴瘤为主，恶性程度更高，但加入ATG的预处理方案后，allo-HSCT治疗T细胞肿瘤疗效更优。
表：allo-HSCT治疗T细胞肿瘤的两项单中心研究对比
4、含ATG预处理方案的allo-HSCT临床应用
图：患者在我院接受allo-HSCT过程
基于团队已有的研究，这例PD的R/RAITL患者在我院接受了含ATG预处理方案的allo-HSCT治疗，移植后评估供者细胞完全嵌合，血象恢复，淋巴结未及肿大，皮损稳定愈合中。虽然后续随访期有复发情况，行淋巴瘤切除术后，应用长效干扰素维持，患者仍维持CR状态。
小结
AITL一线治疗长期生存率低，在患者CR1时选择巩固性ASCT，可获得长期生存，5年OS接近80%。
当疾病持续进展，对于R/RAITL患者而言，二线方案挽救治疗的成功率低，中位PFS仅~5个月，R/RAITL接受ASCT效果欠佳，年PFS约15%。而基于基础研究、临床研究、既往研究经验和本病例的诊疗过程，很好地证实了即使是病情持续进展的AITL患者，仍可推荐allo-HSCT治疗。并且，在移植后适当诱导移植物抗白血病（GVL）效应，可以使患者获得长期生存。
*本文根据“CSCO白血病专家委员会淋巴瘤专家委员会工作会议暨年白血病·淋巴瘤高峰论坛”学术交流内容综合整理
参考文献：
[1]*文荣,刘代红.异基因造血干细胞移植治疗外周T细胞淋巴瘤现状[J].白血病·淋巴瘤,,27(5):05-07.DOI:10./cma.j.issn.-..05.
[2]AdvaniRH,SkrypetsT,CivalleroM,etal.Out
