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肿瘤学中的CXCR4靶向诊疗方法 [复制链接]

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北京根治皮炎医院 http://m.39.net/pf/a_8833134.html

小核导语:

分享一篇综述文献。通讯作者是来自德国医院核医学系的AndreasK.Buck教授。文章于年6月online于EuropeanJournalofNuclearMedicineandMolecularImaging期刊,讲述肿瘤学中的CXCR4靶向诊疗方法。

摘要:

越来越多的文献报道了C-X-C基序趋化因子受体(CXCR4)在各种癌症实体中的上调,使该受体成为在颅内环境中进行分子成像和内治疗的合适靶点。例如,CXCR4靶向正电子发射断层扫描(PET)剂[68Ga]PentixaFor已被证明有助于全面评估固体肿瘤的现状,包括肾上腺皮质癌或小细胞肺癌。此外,[68Ga]PentixaFor还为血液学恶性肿瘤提供了出色的诊断,如多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤或套细胞淋巴瘤。基于PET的体内CXCR4能力的量化可以选择适合使用治疗剂[Lu]/[90Y]PentixaTher进行治疗的候选药物。这种以CXCR4为靶点的治疗药物概念已被用作造血干细胞移植前的调理方案,特别是对血液系统等对辐射高度敏感的恶性组织,达到足够的抗淋巴瘤/肿瘤活性。为了提高安全系数,治疗前的剂量测定被常规化,以确定最佳活性,从而提高疗效,减少脱靶不良事件。本综述将概述目前CXCR4导向的分子成像的应用,并介绍CXCR4靶向的晚期血液恶性肿瘤的治疗概念。

1.导语

趋化因子受体(CXCchemokinereceptor4,CXCR4)是一个具有7次跨膜结构的G蛋白耦联受体(GProtein-CoupledReceptor,GPCR),由个氨基酸组成,其编码基因位于染色体2q21。体外检查揭示了各种各样的实体瘤和血液恶性肿瘤,它们上调了肿瘤细胞表面的CXCR4,从而使这种G蛋白耦合受体成为成像和治疗的有吸引力的目标。

以CXCR4为靶点的核药物诊断类试剂如[68Ga]PentixaFor已被广泛应用于各种实体和血液肿瘤的患者。一旦[68Ga]PentixaFor在体内显示出大量的CXCR4表达,也可以使用治疗性类似物[Lu]/[90Y]PentixaTher进行治疗。因此,CXCR4导向的PET也可以作为一种"一站式"解决方案,以确定疾病进展的现状,并确定有资格接受CXCR4靶向的内照射放射治疗(ERT)的患者使用?-发射核素进行治疗。在这方面,这种治疗策略在选定的病例中产生了相关的抗淋巴瘤/肿瘤的效果,并作为一种调理方案,使造血干细胞移植(HSCT)得以进行。在过去的几十年里,治疗剂的概念主要用于治疗实体瘤,如前列腺癌或神经内分泌肿瘤(NEN),并在临床上得到了证实。

2.CXCR4靶向的分子成像:实体瘤

靶向cxcr4的PET已首次应用于实体肿瘤的诊断。总的来说,小细胞肺癌(SCLC)、胆管癌、高去分化神经内分泌肿瘤(NEN)和肾上腺皮质癌(ACC)可能是cxcr4靶向PET诊断最有希望的实体瘤。最近的一项研究包括超过名实体瘤患者,重点研究生理性脾脏摄取和结果的潜在预测作用。最近发表的另一项研究调查了在CXCR4导向的PET背景下潜在的肿瘤sinkeffect,如果这种肿瘤下沉效应也发生在注射[68Ga]PentixaFor的病人身上,这可能会对针对CXCR4的"热"和"冷"疗法产生相关影响,例如,安全地增加治疗活性量,减少正常的器官的副作用。

用[68Ga]PentixaFor成像的肾上腺皮质癌切除后的患者

3.CXCR4靶向的分子成像:晚期血液恶性肿瘤

多项研究表明,[68Ga]PentixaFor可能对各种类型的晚期血癌进行成像特别有用。首次生物分布研究在5名被诊断为多发性骨髓瘤(MM)的受试者身上进行,报告的有效剂量为2.3mSv。骨髓的摄取与疾病状态和体内CXCR4表达密切相关,与疾病活动的分期或相关标志物有关。

注射[68Ga]PentixaFor后的边缘区淋巴瘤患者

4.CXCR4相关体内表达图谱

最近的一项双中心研究评估了[68Ga]Pentixa是迄今为止用CXCR4定向PET成像的最大一组受试者的摄取率和图像对比度,从而确定了最相关的临床应用。对名患有各种实体肿瘤和血液肿瘤的患者进行了次扫描,68.9%的疾病部位显示摄取率。跟踪剂吸收率最高的是MM(最大SUV12)。然后发现第二高摄入量是ACC、MCL、肾上腺皮质腺瘤和SCL。另一方面,骨肉瘤、膀胱癌、头颈癌和尤因肉瘤的平均SUV最低(6)。在晚期血癌中发现了最高的TBR,包括MM、MCL和急性淋巴细胞白血病。

4.CXCR4靶向的核素治疗:药代动力学和治疗前剂量学

静脉注射后,[Lu]PentixaTher与具有高代谢稳定性的血浆蛋白结合,只有一小部分约4%通过CXCR4结合附着在白细胞和血小板上。在肾脏、肝脏、脾脏和骨髓以及表达CXCR4的恶性组织中发现了可检测的活动积累。全身Lu活性通常以双指数衰减,平均有效半衰期约为10小时,主要通过肾排泄;平均有效半衰期约为4天。[Lu]PentixaTher在骨髓中积累,使骨髓成为最有急性*性的关键器官。为了减少发育阶段的持续时间和相关的威胁并发症风险,通常使用核素90Y而不是Lu进行治疗。

在骨髓治疗中,治疗剂量受到肾脏吸收剂量的限制。与[Lu]DOTA-TOC/TATE等其他放射性标记肽一样,肾脏过滤的放射性化合物的一小部分保留在肾小管中,导致每个肾脏的初始保留率最初增加。据报道,通过同时服用氨基酸,PenixaTher在肾脏中的积累减少到64%±13%,然而,该值仅使用6名接受[Lu]PentixaTher的患者的数据确定。

与肾脏相比,肝脏和脾脏表现出延迟动力学。特定吸收剂量通常很高,但从未限制给药活度。在脾脏恶性浸润的血液病患者中,经常观察到高脾剂量,并且在治疗上是可接受的,通常与脾肿大有关。

多发性骨髓瘤患者活动时间功能示例

5.CXCR4靶向的核素治疗:治疗效果

在体内肿瘤病变的CXCR4表达进行PET诊断后,患者可以使用?核素[Lu]/[90Y]PentixaTher对应CXCR4靶点进行治疗。对三名难治性疾病的受试者服用了PentixaTher,成功骨髓抑制后,所有患者都接受了异基因造血干细胞移植,从而为成功移植铺平了道路。弥漫性大B细胞淋巴瘤患者也可采用CXCR4来治疗,采用[90Y]PentixaTher联合CD20/CD66放射免疫治疗后,再进行化疗和同种异体HSCT。在联合[90Y]PentixaTher和放射免疫治疗的患者中取得了部分缓解。

接受CXCR4靶向治疗和额外放射免疫治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的部分缓解

6.CXCR4靶向的核素治疗:*性问题

调查安全性,对22名晚期血癌患者进行了[Lu]或[90Y]PentixaTher治疗,随后进行化疗,然后进行造血干细胞移植(HSCT)治疗。不出所料,所有患者都出现了细胞减少症(包括血红蛋白、白细胞、粒细胞和血小板),1例患者出现肿瘤溶解综合征,随后出现3级急性肾衰竭,而所有其他不良反应都是可控的,没有造成任何进一步治疗的延误。

表1概述了迄今为止进行的CXCR4治疗,包括最大的肿瘤照射剂量和治疗效果。

7.未来:将CXCR4靶向的治疗方法扩展到实体肿瘤

迄今为止,[Lu]/[90Y]PentixaTher已应用于各种血癌患者,不仅是为了达到抗肿瘤作用,还作为一种调理方案,然后是同种异体或自体HSCT。CXCR4定向ERT也可以应用于PET上CXCR4表达增加的实体肿瘤患者。然而,这种方法将仅限于用尽所有其他治疗线的难治性终末期疾病患者。

非放射性CXCR4靶向药物的图像引导治疗

[68Ga]PentixaFor也可以应用于诊断用同样与这种趋化因子受体相互作用的非放射性药物治疗的病人。其中,这些药物包括小分子(AMD/plerixafor)、针对CXC12的分子(NOX-12、CX-01)、基于肽的分子(BL-、LYS、POL),或抗体(ulocuplumab)。治疗前[68Ga]PentixaForPET可以评估目标的现状,并可能为更好地选择患者提供指导。此外,前vivoCXCR4过度表达被提倡与这些患者更差的预后密切相关。

在CXCR4-PET上建立系统网络,以评估心血管*性作为抗肿瘤治疗的不利影响

最近一项注册肿瘤患者的研究表明,成纤维细胞激活蛋白不仅在转移中,而且在心肌中的体内表达增加。肿瘤和心血管系统之间的这种复杂相互作用也可以在未来的研究中使用[68Ga]PentixaFor进行评估。

8.结论:

CXCR4靶向PET剂[68Ga]PentixaFor已成功应用于固体和晚期血癌患者,表明ACC、SCLC、MM、MZL、MCL或胃MALT中的放射性示踪剂积累大幅增加。除了评估广泛疾病外,这种功能性成像方法还允许评估目标在体外的能力。因此,对[68Ga]PentixaFor积累的量化可以估计非放射性CXCR4抑制治疗(例如,对MM患者的抗人类CXCR4IgG单克隆抗体)的疗效或识别有资格接受放射性CXCR4定向治疗的患者,如[Lu]/[90Y]PentixaTher

这个概念已经应用于已知对辐射敏感的血液恶性肿瘤,例如晚期MM、ALL或弥漫性大B细胞淋巴瘤。CXCR4核素治疗还导致所需的骨髓消融,因此已被纳入高级血癌患者的治疗算法(CXCR4ERT之后的致洛因/自体HSCT以及成功的移植)。

小核学习笔记:

文献来源:

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